器官缺血后，比如心肌或者是腦部因血栓發生阻塞，在血流恢復以后，缺血性損傷進一步加重的現象，稱為缺血再灌注損傷(isch-emia-reperfusion injury, IRI)。最常見于心、腦、腎、肺等重要的器官，也是引起心梗、腦梗的主要原因。

以心臟為例，缺血性心臟病是影響人類壽命最常見的疾病。經皮冠狀動脈成形術、冠狀動脈搭橋術等再灌注方法，是最有效的治療心臟缺血損傷的技術。但是再灌注本身又會引起新的心臟損傷，稱為“缺血/再灌注損傷”。目前臨床上對心臟缺血/再灌注損傷的防治尚無有效的方法。

研究進展

2007年，日本的太田成男教授發表論文，證明動物吸入少量氫氣，能發揮選擇性抗氧化作用，顯著減少腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI)導致的腦梗死。該報道迅速引起各國學者的廣泛關注，掀起了氫氣治療疾病的研究熱潮，并依次發現了氫氣的抗炎、抗凋亡、抗過敏等效應。

心臟

心血管疾病的死亡率占所有疾病死亡率的1/3，其中缺血性心臟病在治療過程常發生IRI。H2在防治心IRI中顯示出巨大潛力。研究發現，可通過減輕內質網應激(endoplasmic reticulum stress, ERS)和下調自噬來保護心IRI，并降低心肌組織中AMPK、mTOR、beclin1、LC3等表達，保護心肌細胞。

大腦

腦卒中是全球致殘、致死率高的首要原因之一，其中80%~85%為缺血性腦卒中。氫氣作為一種神經保護劑，被廣泛應用于缺血性腦卒中IRI中。臨床試驗表明，氫氣(濃度66.7%)可以降低缺血-再灌注(I/R)過程中的氧化應激(oxidative stress, OS)水平，保護神經細胞免受ROS侵害，改善神經功能，降低腦I/R后梗塞率。此外，氫氣還能通過上調Treg細胞數量、抑制小膠質細胞活化、促進HO-1表達對腦IRI發揮保護作用。

肝臟

肝IRI是一個連續有機過程，此過程可能會產生嚴重肝損傷并最終導致病人死亡。研究發現，無論是吸入低濃度(1%~3%)氫氣，還是吸入高濃度(66.7%)氫氣，皆能保護肝臟。研究表明，氫氣通過減輕內質網應激、抑制凋亡、減輕肝細胞自噬來保護肝。因此，氫氣是一種對抗肝IRI的有前景的方法。

作用機制

氫氣對缺血再灌注損傷的保護機制，主要涉及到選擇性抗氧化、抗炎、抗凋亡，另外還有抗細胞焦亡、改善微循環障礙、調節線粒體能量代謝、抑制細胞自噬及減輕內質網應激等。

選擇性抗氧化應激

氧化應激(OS)是指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子如ROS等產生過多，形成的過量氧化物不能被機體及時清除，氧化和抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷。ROS是真核細胞主要的內源性氧化劑之一，是有氧代謝、細胞呼吸以及宿主對感染和損傷反應等的副產物。

氫氣可選擇性還原·OH和ONOO-，且不會與其他具有生理作用ROS發生反應。由于分子量低，氫氣可以很容易擴散穿過細胞膜，迅速到達產生ROS的線粒體或存儲遺傳信息的細胞核，因此氫氣對于清除氧化自由基有著無可比擬的優勢。

抗炎

炎癥反應是一個常見病理生理過程。炎癥發生時，會釋放炎癥因子和激活免疫系統。在缺血-再灌注發生時，炎癥因子會被過度釋放，從而對細胞及組織造成損傷。氫氣可以抑制多種炎性細胞因子分泌及促炎因子基因表達，也可以降低多種促炎細胞因子水平，例如趨化因子CCL2、白細胞介素-1β、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等。

此外，氫氣可以改善活化的小膠質細胞的積累，減輕炎癥和重塑。研究表明氫氣可以通過(PINK1/Parkin)介導自噬、活化NF-κB及ERK1/2等，以減輕炎癥，從而減少缺血再灌注損傷。氫氣不僅是一種自由基清除劑，還能夠通過調節某些信號通路發揮抗炎作用。

抗凋亡

細胞凋亡是由相關基因及其產物調控而發生的細胞自主性死亡。研究表明，氫氣可通過調節Bcl-2/Bax，抑制細胞凋亡因子，促進抗凋亡因子，從而改善缺血-再灌注損傷，提高皮瓣存活率。

還有研究顯示，氫氣可能通過調節JAK2-STAT3信號通路，抑制心臟缺血-再灌注導致的細胞凋亡。上述研究皆表明氫氣確能通過抗凋亡減輕缺血-再灌注造成的損傷。

臨床試驗

腦缺血再灌注損傷，會損害局部組織及其功能，進而增加心血管疾病患者的死亡風險。嚴重危及患者的生命安全。

依達拉奉是臨床常用的一種腦保護劑，應用于心、腦等器官缺血再灌注損傷患者的治療。作用機制為通過將患者體內的氧自由基清除、對脂質過氧化反應進行抑制，促使腦缺血所致的腦水腫、組織損傷減輕，從而保護患者。

日本西島醫院(Nishijima Hospital)神經外科、防衛醫科大學(日本培養自衛隊軍醫的學校)的研究人員，采用依達拉奉、以及依達拉奉聯合氫氣治療腦�；颊�，發現聯合用藥療效更好。該研究發表于《Medical Gas Research》(醫學氣體研究)。

日本學者的研究報告

該臨床試驗，將患者(分支動脈粥樣硬化性腦梗塞)分為依達拉奉組(E組，26例)和依達拉奉聯合氫氣治療做(EH組，8例)，分別治療7天，然后評估療效。

結果：聯合治療組患者腦梗改善效果，優于單獨藥物治療。

如上圖所示，EH(依達拉奉聯合氫氣治療)組恢復效果，明顯優于E(依達拉奉單獨治療)組。

如上圖所示，治療期間連續測量患者的磁共振成像(MRI)指數，包括相對擴散加權圖像(rDWI)初始駝峰和相對表觀擴散系數(rADC)初始傾角，以及假性正常時間。E組(依達拉奉單獨治療)rDWI初始駝峰達到2.0，優于自然病程的2.5，但不及EH組(依達拉奉聯合氫氣治療)的1.5。

如上圖所示，E組rADC的初始下降為0.6，接近自然病程，但低于EH組的0.8。

分析表明，與自然進程相比，E組(依達拉奉單獨治療)MRI指數得到改善，而EH(依達拉奉聯合氫氣治療)該指數的改善更加顯著，假性正常時間明顯縮短，且氫氣治療沒有產生任何副作用。

研究人員最終認為，在腦干梗死急性期，聯合使用氫氣治療，能獲得比單獨使用藥物更好的改善效果;加入氫氣治療后，對羥基自由基的清除會產生額外效應。

安全性驗證試驗

氫氣聯合藥物，對缺血性腦梗死患者安全性的臨床試驗，同樣是日本學者進行的，該研究同樣發表在《Medical Gas Research》(醫學氣體研究)上。

日本學者的研究論文

該研究共招募了38例急性缺血性腦卒中患者，接受后立即用富氫葡萄糖電解質溶液和依達拉奉靜脈注射并進行常規護理，對其中11例發病3小時內的腦卒中患者進行了t-PA靜脈溶栓處理，并且在溶栓處理前或溶栓過程中給予靜脈注射富氫葡萄糖電解質溶液和依達拉奉，這11例患者中有4例患者溶栓后早期再通，2例患者發生出血性轉化，無任何患者出現顱內出血癥狀。

在后續試驗分析中，根據缺血損傷的位置不同又將38例患者分為2個亞組，其中第1組患者梗死位于大腦半球的皮質區域，累及額葉、頂葉和顳葉或枕葉和小腦，第2組患者梗死累及前循環的基底節區(殼核、尾狀頭)、放射冠或腦干和丘腦。

試驗結果表明，血清中丙二醛修飾的低密度脂蛋白，在第1組患者中治療前后無顯著差異(圖b)，而第2組患者治療7天后，丙二醛修飾的低密度脂蛋白水平顯著下降(圖c)。該臨床試驗證明了富氫水治療缺血性腦卒中的安全性，雖然第2組患者丙二醛修飾的低密度脂蛋白水平顯著下降，但兩組患者治療前后功能結果無顯著性差異，提示在后期臨床試驗中需對富氫水的氫氣劑量進行適當調整以獲得最佳療效。

以上研究結果表明，富氫水在治療缺血性腦卒中是安全的，與現有治療方法聯合使用可能使患者獲益。

研究結論

綜上所述，說明氫氣聯合藥物，在治療缺血/再灌注損傷方面，療效和安全性值得肯定，為該病的治療提供了新的途徑。

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參考資料

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